起始降胆固醇策略的重要性

• 中国血脂异常患病率高，治疗率和控制率低
• 降胆固醇治疗可稳定和逆转斑块，降低心血管疾病风险
• 起始降胆固醇策略应个体化，合理策略可简化治疗路径，提高依从性和达标率

基于2023年中国血脂管理指南的ASCVD危险分层

• 超高危：发生过≥2次严重ASCVD事件或1次严重ASCVD事件且合并≥2个高危因素，LDL - C < 1.4 mmol/L且较基线降低> 50%
• 极高危：不符合超高危标准的其他ASCVD患者，LDL - C < 1.8 mmol/L且较基线降低> 50%
• 中、高危：糖尿病、LDL - C ≥ 4.9 mmol/L等情况，LDL - C < 2.6 mmol/L
• 低危：不符合上述情况，LDL - C < 3.4 mmol/L

主要降胆固醇治疗方案

单药治疗

• 高强度/最大耐受剂量他汀类药物
  • 机制：抑制HMG - CoA还原酶，上调LDL受体水平
  • 研究证据：在欧美人群研究中可降低ASCVD事件风险，但存在“6%效应”，不良反应随剂量增加，亚洲人群耐受性差；LDL - C 降幅 50 - 55%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：适用于欧美ASCVD高危和极高危人群，原则上除FH患者外，不推荐作为中国人群起始策略；适用于 ASCVD 高危、极高危欧美患者
• 中等强度他汀类药物
  • 定义：日治疗剂量下LDL - C降幅达25% - 50%
  • 研究证据：在亚洲人群中低剂量可产生相似效果，但降胆固醇幅度有限；LDL - C 降幅 25 - 50%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：ASCVD一级预防患者，可作为他汀不耐受患者起始策略选择之一；适用于 ASCVD 一级预防患者
• 胆固醇吸收抑制剂
  • 机制：抑制肠道对胆固醇的吸收
  • 研究证据：依折麦布单药可使LDL - C降低18% - 20%，海博麦布降低10% - 15%，耐受性良好；LDL - C 降幅 10 - 20%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：≥75岁老年人群ASCVD一级预防，他汀不耐受患者；适用于他汀不耐受的 ASCVD 一级预防患者、≥75 岁的 ASCVD 一级预防患者
• PCSK9i
  • 机制：抑制PCSK9介导的LDL受体降解，增加LDL - C清除
  • 研究证据：单药治疗可使LDL - C降低45% - 57%，但证据有限，无降低心血管事件风险证据，依从性和经济性差；LDL - C 降幅 45 - 57%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：暂不推荐常规单药起始治疗，可用于他汀不耐受或对不良反应有疑虑者；适用于他汀不耐受或对他汀类药物不良反应存在疑虑的 ASCVD 一级预防患者
• 贝派地酸
  • 治疗优势：抑制肝脏胆固醇合成，降低 LDL - C 水平和 MACE 风险，避免骨骼肌不良反应
  • 研究证据：多项研究显示疗效；LDL - C 降幅 21 - 30%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：他汀不耐受的高胆固醇血症（包括 HeFH）患者；适用于他汀不耐受的高胆固醇血症（包括 HeFH）患者
• 依维苏单抗
  • 治疗优势：降低 HoFH 患者 LDL - C 水平，不良事件发生率与安慰剂相似
  • 研究证据：III 期临床研究显示疗效；LDL - C 降幅约 47%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：1 岁及以上儿童和成人 HoFH 患者；适用于 1 岁及以上儿童和成人 HoFH 患者
• 洛美他派
  • 治疗优势：降低 HoFH 患者 LDL - C 水平
  • 研究证据：LOWER 全球注册研究显示长期疗效；LDL - C 降幅约 53%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：HoFH 患者；适用于 HoFH 患者

联合治疗

• 高强度/最大耐受剂量他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂
  • 治疗优势：机制互补，抑制合成和吸收，LDL - C 降幅 60% - 65%
  • 研究证据：RCT 中联合治疗组 LDL - C 降幅及达标率优于单药；Meta 分析显示可降低 LDL - C 水平和心血管事件复发风险；LDL - C 降幅 60 - 65%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：ASCVD 高危和极高危欧美患者，尤其是 ACS 患者；预估中等强度联合治疗不能使 LDL - C 达标的 FH 患者；适用于 ASCVD 高危、极高危的欧美患者及中等强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能使 LDL - C 达标的 FH 患者
• 中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂
  • 治疗优势：中国人群尽早实现 LDL - C 达标的理想策略，疗效和安全性优于高强度他汀单药，降低 LDL - C 水平、减轻斑块负荷、改善心血管结局，不良反应发生率低、依从性好；LDL - C 降幅 50 - 60%
  • 研究证据：多项研究证明联合治疗效果；RACING 研究显示联合治疗组心血管事件预防效果不劣于高强度他汀治疗组；有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：ASCVD 患者、基线 LDL - C ≥ 4.9 mmol/L 的 ASCVD 一级预防或 FH 患者、ASCVD 高危的糖尿病或重度慢性肾脏病患者；采用单片固定剂量复方制剂时，LDL - C 达标率与安全性更优；适用于 ASCVD 患者、基线 LDL - C ≥4.9 mmol/L 的 ASCVD 一级预防或 FH 患者、ASCVD 高危的糖尿病或慢性肾脏病患者
  • 专家意见：可将 LDL - C 水平降低 > 50%，作为中国 ASCVD 二级预防及部分一级预防患者的首选起始策略
• 他汀类药物联合 PCSK9i
  • 治疗优势：抑制合成并增加清除，使 LDL - C 降低约 75%，提高降幅和达标率，减少心血管事件，对冠状动脉斑块消退有积极影响
  • 研究证据：EVOPACS 研究、网络 Meta 分析、FOURIER 研究和 ODYSSEY Outcomes 研究等证实疗效；LDL - C 降幅约 75%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：基线胆固醇水平较高（LDL - C ≥ 4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者；适用于基线 LDL - C 较高（≥4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者
• 胆固醇吸收抑制剂联合 PCSK9i
  • 治疗优势：减少吸收及增加清除，LDL - C 降幅约 70%，有助于他汀不耐受患者尽早达标
  • 研究证据：GAUSS 研究显示联合治疗效果；LDL - C 降幅约 70%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：他汀不耐受的 ASCVD 极高危和超高危患者；适用于他汀不耐受的 ASCVD 极高危和超高危患者
• 中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂和 PCSK9i
  • 治疗优势：形成完整治疗环，LDL - C 降幅达 70% - 80%
  • 研究证据：中国回顾性研究显示疗效；LDL - C 降幅 70 - 80%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：基线 LDL - C 水平较高（≥ 4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者及 FH 患者；适用于基线 LDL - C 较高（≥4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者、FH 患者
  • 专家意见：有助于实现降脂目标，且耐受性良好
• 高强度/最大耐受剂量他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂和 PCSK9i
  • 治疗优势：降低 LDL - C 水平和 MACE 发生率，不增加不良反应风险
  • 研究证据：RCT 及网络 Meta 分析显示疗效；LDL - C 降幅约 85%，有降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：基线 LDL - C 水平较高（≥ 4.9 mmol/L）的欧美 ASCVD 超高危患者及 FH 患者；适用于基线 LDL - C 较高（≥4.9 mmol/L）的欧美 ASCVD 超高危患者、FH 患者
• 他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂、PCSK9i 和脂蛋白分离术
  • 治疗优势：脂蛋白分离术可去除 LDL - C 和 Lp(a)，联合治疗可进一步降低 LDL - C 水平、减少脂蛋白分离频率
  • 研究证据：观察性研究显示疗效；缺乏 LDL - C 降幅数据，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：HoFH 患者如 LDL - C 未达标可联合使用；也可用于难治性 HeFH 患者起始治疗，但缺乏 RCT 证据；适用于 HoFH 患者、难治性 HeFH 患者
• 他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂、PCSK9i 和普罗布考
  • 治疗优势：普罗布考可降低胆固醇水平、减少心血管事件风险、消退黄色瘤
  • 研究证据：日本队列研究等显示疗效；缺乏 LDL - C 降幅数据，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：FH 患者尤其是 HoFH 合并黄色瘤患者；适用于 FH 患者，尤其是 HoFH 合并黄色瘤患者
• 贝派地酸联合胆固醇吸收抑制剂
  • 治疗优势：降低 LDL - C 水平
  • 研究证据：Ⅱ期临床研究及 CLEAR Tranquility 研究显示疗效；LDL - C 降幅 48%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：他汀不耐受的 ASCVD 高危患者；适用于他汀不耐受的 ASCVD 高危患者
• 贝派地酸联合 PCSK9i
  • 治疗优势：进一步降低 LDL - C 水平及其他血脂指标，耐受性良好
  • 研究证据：Ⅱ期临床研究显示疗效；LDL - C 降幅 70 - 80%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：他汀不耐受、基线胆固醇水平较高（LDL - C ≥ 4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者；适用于他汀不耐受、基线胆固醇水平较高（LDL - C ≥4.9 mmol/L）的 ASCVD 超高危患者
• 高强度 / 最大耐受剂量他汀类药物联合贝派地酸和胆固醇吸收抑制剂
  • 治疗优势：降低 LDL - C 水平，耐受性良好，患者依从性高
  • 研究证据：Ⅲ期临床研究及 ESC/EAS 血脂异常管理指南显示疗效；LDL - C 降幅 68%，无降低心血管事件风险证据
  • 推荐人群：ASCVD、HeFH 和合并多种 CVD 危险因素的高危患者；适用于 ASCVD、HeFH 和合并多种 CVD 危险因素的高危患者
• 高强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂、贝派地酸和 PCSK9i
  • 治疗优势：推测可实现更强降胆固醇效果
  • 研究证据：ESC/EAS 血脂异常管理指南推荐
  • 推荐人群：ASCVD 超高危和 HeFH 患者

特殊人群起始降胆固醇策略

HoFH 患者起始降胆固醇策略

• 他汀类药物 + 胆固醇吸收抑制剂 + PCSK9i
• 他汀类药物 + 胆固醇吸收抑制剂 + PCSK9i + 脂蛋白分离术
• 他汀类药物 + 胆固醇吸收抑制剂 + PCSK9i + 普罗布考
• 可及情况下，依维苏单抗与洛美他派起始联用

他汀不耐受患者起始治疗方案

• 胆固醇吸收抑制剂
• 胆固醇吸收抑制剂 + PCSK9i
• 贝派地酸
• 贝派地酸 + 胆固醇吸收抑制剂
• 贝派地酸 + PCSK9i

起始降胆固醇治疗基本流程

ASCVD 风险评估

• 中高危人群：糖尿病；LDL - C ≥4.9 mmol/L；慢性肾脏病（3 - 4 期）；高血压 + 危险因素≥1 个；颈动脉斑块 + 不伴任何危险因素；危险因素≥3 个，采用中等强度他汀类药物，他汀不耐受则用依折麦布
• 极高危人群：不符合超高危标准的其他 ASCVD 患者，用中等强度他汀类药物 + 依折麦布
• 超高危人群：发生过≥2 次严重 ASCVD 事件或发生过 1 次严重 ASCVD 事件且合并≥2 个高危因素的患者，基线 LDL - C ≥4.9 mmol/L 用中等强度他汀类药物 + PCSK9i 或中等强度他汀类药物 + 依折麦布 + PCSK9i

疗效评估

• 中等强度他汀类药物、依折麦布、中等强度他汀类药物 + 依折麦布、中等强度他汀类药物 + PCSK9i 或中等强度他汀类药物 + 依折麦布 + PCSK9i 治疗后达标则维持治疗并随访，不达标则进一步调整方案
• 强化脂蛋白分离术治疗：中等强度他汀类药物 + 依折麦布 + PCSK9i + 脂蛋白分离术，维持治疗并随访

起始降胆固醇策略选择的影响因素

• ASCVD 危险分层和基线 LDL - C 水平：决定 LDL - C 目标值和降幅
• 病因：区分原发性、继发性高胆固醇血症
• 基础疾病：肝肾功能异常、糖尿病等
• 用药史：抗生素、抗凝药、他汀不耐受史等
• 医疗资源可及性：缺乏某些新型降脂药物、医保政策限制等
• 患者自身因素：年龄、性别、身体状况、生活方式、经济条件、用药依从性等

提高治疗依从性的方法

• 选择合适药物和起始治疗方案：简化治疗方案，如用 FDC，可提升 LDL - C 达标率和治疗依从性
• 制定个体化治疗方案：根据患者具体情况制定
• 加强患者管理：通过患者教育、基层健康管理等增强患者认知
• 加强医患沟通：建立良好医患关系，定期随访解答疑虑

专家意见

• 起始降胆固醇策略选择是提高早期LDL - C达标率和患者依从性的重要策略
• 高强度/最大耐受剂量他汀类药物是国外指南推荐的起始降胆固醇策略，中等强度他汀类药物是中国指南推荐的起始降胆固醇策略以及联合治疗的基石

总结与展望

• 选择合适起始降胆固醇策略对实现胆固醇达标、减少治疗延误至关重要
• 降胆固醇策略从“阶梯治疗”转向起始联合治疗
• 中等强度他汀类药物联合依折麦布是中国 ASCVD 二级预防患者理想起始策略